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你知道完整性的作用到底是什么吗?对过滤器和滤芯的要求又有哪些呢?

来源:技术文章    更新时间:2021-05-31    浏览:3677次
除菌过滤是从液体流中去除微生物,而对产品质量没有负面影响的过程。目的是提供系统的方法,用于选择和验证液体除蓖过滤应用的醉适当过滤器。
直接拦截:阻止直径大于过滤器孔径的微粒穿过过滤器。过滤器的下游:过滤器的滤出液或出口处。
有效过滤面积:过程用液可用的过滤器总表面积。流出物:从加工过程中流出的液体。
预过滤器:在最终过滤器的上游放置的过滤器。压力:指在每个单位面积所用的力,通常以psi、mbar、kPa或kg/cm2表示。反压:在过滤器或其他设备的下游使用的压力。压差:过滤器的上游进料或流入液和下游流出液之间的压力差。可使用以下术语:应用压差、可用压差、洁净压差、不洁净压差、初始压差或最大压差。
过滤:为了使液体穿过多孔介质,从液体中去除细菌或其它微粒。过滤性测试:使用某种液体进行测试,以确定过滤器的适用性和尺寸。过滤器的效率:测试过滤器截留微粒的能力。常以百分比或分数表示。过滤器元件:基本的过滤器单位,使用这些过滤器单位装配滤筒或滤囊。
在20世纪60年代膜过过滤器进入市场,当时认为0.45μm级别的膜为“除菌级”过滤器且成功应用于注射剂的除菌过滤。使用serratia  marcescens 作为标准菌对这些过滤器进行确认,确认用于水质量测试的膜.然而在1960年发布论文中,美国FDA的Frances Bowman 博士发现0.45μm的”除菌过滤的”培养基可受到一种生物的污染,在每平方厘米104-105以上的挑战水平下少量的这种生物可反复穿透0.45μm级别的膜。ASTM F 838也由此产生,这是一种标准测试法,用于评估除菌级别的膜过滤器。
微生物:一种细菌;是非寄生的生物,体积较小,肉眼不可见。组件:与滤筒或滤囊组装的过滤器元件。非纤维释放:指不会脱落纤维至滤液中的过滤器。微料:物料结构上的任一离散单位;长度、宽度、厚度、尺寸和外形等质量特性可见。
报告中提出的概念与一些工艺有关,在这些工艺中除菌过滤器的性能是*的,而且这些概念不能通用于所有过滤工艺(例如,早期过滤或常规生物负载)。这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液、无菌工艺中的中间体暂存区、集中和最终无菌灌装。
工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学技术报告。报告不会对区域的法规要求进行过多的描述,但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。这份报告是一份指南性文件,其目的不是确立强制的除菌过滤标准。
PDA的第26份原始技术报告发表于1998年,标题为液体的除菌过滤,其中描述一代制药科学家和工程师对除菌过滤的使用和验证。由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要求,因而对原始报告进行了修改。修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物,其中包含更多的细节和支持数据。
萃取物:通过使用人力或施加外力(例如溶剂、温度或时间)从物料上去除的一种成分。过滤器:这种装置用于从液体工艺流中去除微粒,液体工艺流由多孔养基和支持性结构组成。液体或气体通过多孔物料,去除活性和非活性微粒。
进口压力:进入过滤器的上游的应用压力,流入液、上游或线路压力。出口压力:从过滤器的下游出来的压力,流出液或下游压力。
粒子:与微粒相关,或以微粒的形式出现。渗透性:在特定压力和温度条件下,液体可通过多孔物的程度。气孔:液体通过膜的通道/路径。多孔性:过滤器介质的气孔容积与总容积的比率。
内毒素:细胞的细胞壁上的脂多糖,其中最有毒的部分源于革兰(氏)阴性的生物。在注射时,会引起发热反应,从而患者有强烈的反应,有时这种反应是致命。
囊式过滤器:自含式过滤器装置或部件。筒式过滤器:使用时需要外罩的过滤器装置。相容性:在过滤器和过程用液之间没有不利的交互反应发生。
构成物料:构成过滤器元件的聚合件或其他物料。介质:在过滤过程中,当液体通过时,这种多孔物料能截流微粒物。膜:一种薄且带有微孔的介质,用于在压力下从液体流中去除微粒物和微生物。
冗余过滤:是一种连续过滤,如果主要除菌过滤器出现故障,可使用另一个后备除菌过滤器加以支持。连续过滤:使用两个或更多的具有相同或递减的孔径的过滤器一个接着一个连续过滤。
扩散流:在浓度例如气体压力差异的基础上,已溶解的气体穿过经液体润湿后的动作。扩散流/顺流测试:确定过滤器完整性的测试。
 
过滤器安全性,选择用于生物液体的灭菌的一个重要方面是评估过滤器介质和仪器的安全性。过滤器生产商会提供过滤器元件的来源和毒性信息,包括由动物身上的材料制成的元件的起源。
由于根据孔径来划分除菌级过滤器的工艺具有有限值,所以根据细菌截留能力来定义过滤器的等级。一般而言,在规定的条件下,在有效的过滤器表面积内每平方厘米截留的能力达到的过滤器定义为除菌级过滤器。
吸附隔离的作用依赖于在应用过滤条件下过滤器表面化学性质和微粒或微生物的类型。诸多不同的操作条件决定了过滤器对微粒的吸附移除能力,包括应用的压差、流速、微粒的数量和与表面张力有关的液体媒介组成、PH值和离子强度.在过滤器的验证过程中必须考虑和了解全部的因素.
过滤器的选择及其特性,根据孔径、结构如平板、滤囊、滤筒和膜的化学性质的不同,有多种过滤器供用户选择,用户根据其的使用目的可选择最合适的一款。常用的膜的化学性质包括聚偏二氟乙烯、聚砜树脂、聚醚砜、尼龙、纤维素脂、聚四氟乙烯、聚酯和聚丙烯。不同的化学性质不但可以带来不同的液流性质和过滤性能,在以下方面也会有影响:萃取物和滤出物水平、过滤器的热性质和物理性质以及工艺流的相互作用(通过相容性测试确定)。一旦膜的尺寸最终形成,就要对它的有效过滤面积、温度和压力的操作限度、滤出物及其与将要过滤的产品流的相容性方面进行评估。
从视觉上评估动物或细胞培养物对测试物的反应,并按照预定的毒理安全的可接受标准进行对比。这些测试结果通常将作为过滤器验证指南的一部分。
孔径等级,关于过滤器的等级一直存在着争议,主要原因是生产商在测量孔径方面缺乏一致性.通过孔径等级能够预测微生物截留或物理完整性试验值,或提供不同材质和生产商之间进行对比的有限值。
毒性,过滤器不能将毒性物料带入液体流。过滤器生产商一般按照药典规定的方法进行标准化测试以确认过滤器。这些测试包括将过滤器萃取物或真正的过滤器样品引入动物或细胞培养系统。
除了这些微粒之外,过滤器也可能是其他污染物的源头,例如,内毒素、有机碳或氧化物。潜在源头可包括在塑料成分生产、生产碎片和构造物料中的表面活性剂、润湿剂和添加剂。预冲洗过滤器可减少微粒和污染物的水平,在完整性测试之前可作为润湿过程的一个部分操作。
获取提取液之后,使用分析方法确定萃取物的总量和性质。方法可对个别的滤出物进行分离、探测、定性和定量。这些方法包括反相高效液相色谱法(PR-HPLC)、液质联用(LC-MS)和气质联用(GC-MS)。
化学相容性,需对过滤器的化学相容性进行评估以避免潜在的过滤器损坏或改变并避免滤出物或微粒对液体造成污染。化学相容性测试包括对整个仪器的测试,它依赖于液体、过滤温度和接触时间。由于过滤器和过程用液或溶剂之间有许多化学反应,由过滤器生产商提供的化学相容性表格常常作为下一步测微粒、流量、扫描电子显微照片、破裂压力和膜O形圈厚度。
静态浸泡是在某个温度下将过滤器浸泡在萃取液中一段时间。通过在过滤器中将萃取液再循环一段时间也可产生萃取物。收集提取液并测试过滤器萃取物的存在。
假设萃取物有多个来源和影响因素的数量,建议用户使用实际过程用液和同种类型的过滤器进行研究。如果药品与分析方法或药品的禁止消耗量冲突,则需使用替代液。替代品需与待过滤产品十分接近。另一个办法是使用一些溶液将PH、离子效力或真实液体的有机成分的含量进行分类。如果使用替代品或归类法,应对溶液和萃取条件的选择原理进行记录。
一旦确定了萃取液(产品、替代品或混合液),应进行萃取研究以模拟与关键变量有关的最差情况下的实际工艺条件,这些变量有温度、时间、PH和预处理(例如冲洗、灭菌)步骤。可使用静态浸泡或再循环往复运动进行萃取研究。
非特定的方法用于对滤出物进行定量和界定。这些方法包括非挥发性杂质(NVR)和TOC。通过挥发溶质和称量残渣来确定NVR。不包括挥发性滤出物在内,NVR可对所有的非挥发性和许多半挥发性有机物定量,提供萃取物的总量估值。TOC只能与不含碳的萃取液一同使用。
吸收性是产品结构粘在膜上且会影响产品的成分和浓度。吸收性过滤器材料包括膜、硬件和支撑材料。流量、产品浓度、接触时间、贮藏浓度、温度和PH是能够影响吸收性水平的部分因素。
可从过滤器生产商处获取萃取物数据或由过滤器用户产生数据。数据一般应包括在工艺条件下在实际的配方中使用过滤器时的萃取物的全面清单。如果有可能,若在灌装之前的最后一个生产步骤为无菌灌装,则应对滤出物进行评估。
由于单一测试不能探测出微小的不相容,建议结合这些方法进行测试。
其他方法诸如傅里叶变换红外光谱学(FTIR)和核磁共振(NMR)可有效确定隔离开的经浓缩的滤出物。除了确定过滤器萃取物的性质和数量之外,可通过一些常规生物反应测试对安全性进行评估。对过滤器提取物和成分进行测试以证明它们不会对测试对象产生不良反应。
 
对于这些工艺来说,应在足够的浓度中且在实际的工艺条件下,包括接种时间、压力、流量和其他关键变量(如温度),使用挑战生物对产品直接接种。
证明能够通过0.45μm级别的膜是对每个挑战的阳性控制,由此可证实挑战微生物的尺寸。在标准培养条件下生长(参见6.5)的生长的B.diminuta 可穿透在高挑战水平(通常≥107)下的少量0.45μm级别的膜。在有些情况下,B.diminuta并不能代表最差情况。如果选择了不同的挑战生物,应提供有文件记录的原理。
6.6-1反应了在为特定过滤器和产品/工艺组合选择相应的验证计划时应考虑的关键步骤。
在水浴中有空泡形成对分散细菌细胞有效,而不使其失去活性。
如果使用压力对过滤进行调节,挑战测试压力应至少与最大工艺压力相等。若在文件开发过程中出现了有关测试方法的可接受性的问题,最好向相应法规部门进行咨询。
培养物的维护和挑战准备,从美国标准菌库以冻干形式获取B.diminuta ATCC 19146。在按照ATCC指导重组微生物之后,按照标准微生物惯例在适当的培养基上冷藏或冷冻。
如果其他培养基和培养方法可生产出单一的、单分散细胞,且这些细胞能够穿透0.45μm的膜过滤器,那么它们对B.diminuta的配制同样有效。
非灭菌工艺和液体,除菌过滤器的微生物截留力验证的守选方法是使用挑战微生物对产品直接接种。这可用于那些不受到产品或加工条件的灭菌影响的产品和过程用液。
应对其培养方法进行验证,使用光学显微镜筛查细菌挑战培养物的冲击性。如果发现其具有冲击性,在装满凉水的超声清洁浴中浸泡培养物10分钟可以分散攻击物。
应制定用于挑战研究的工艺隔离种群的保存条件。
应将流动率调整至每个单位面积的相应流速,表示为<ml/min>/cm2。
SLB和FCP这两个标准技术适用于B.diminuta的配制和维护以进行细菌挑战测试。这两种方法对生产出直径约0.3-0.4μm且长度约为0.6-1.0μm的B.diminuta混悬液。
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